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IVD行業相關實務問題——以癌癥早篩賽道為例

2021.03.09 陶旭東 黃維佳 顧鴻捷

近年來,資本市場對醫療健康板塊體現出前所未有的投資熱情,體外診斷(In Vitro Diagnostic,以下簡稱“IVD”)行業的癌癥早篩賽道尤甚。2020年以來,癌癥早篩賽道在國內外資本市場均迎來了跨越式發展,例如:國際上大體量的并購交易頻發,包括癌癥早篩獨角獸Grail被Illumina(ILMN.NASDAQ)以80億美元收購,癌癥篩查公司Thrive被腸癌早篩龍頭Exact Sciences(EXAS.NASDAQ)以22億美元收購等。進入2021年,以癌癥早篩賽道為首的IVD行業仍然維持爆發勢頭:2021年2月18日,“中國癌癥早篩第一股”諾輝健康(6606.HK)登陸香港聯交所,上市首日股價高開,開盤價對比IPO發行價大漲185.07%,對應市值接近320億港元。


在資本集體涌向行業頭部企業的潮流下,國內癌癥早篩賽道上合規化問題的重要性越發凸顯。2020年11月9日,國家藥品監督管理局(以下簡稱“國家藥監局”)批準了諾輝健康旗下結直腸癌早篩產品常衛清?的創新三類醫療器械注冊申請(即KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯合檢測試劑盒(PCR熒光探針法-膠體金法))1,并在預期用途中明確常衛清?適用于“40-74歲結直腸癌高風險人群的篩查”。這是國家藥監局首次批準、也是目前唯一的癌癥早篩產品注冊證,而此前市場上存在的IVD試劑多為腫瘤輔助診斷產品。這第一張癌癥早篩產品注冊證的問世以及諾輝健康后續成功IPO上市,標志著整個癌癥早篩行業將逐漸走出監管空白。


本文將對以癌癥早篩賽道為例,對新興IVD企業在不同商業化模式下常見的法律問題進行初步分析,以申芹獻。


一、   癌癥早篩企業的商業化路徑:醫院合作模式 vs LDT模式


以癌癥早篩服務為例,根據不同類別癌癥早篩服務各自的特性和復雜程度,癌癥早篩服務可能涉及一項或多項醫療器械,一些更復雜的癌癥早篩服務則要求醫院或早篩服務提供商建立專門的實驗室用以檢驗用戶提供的樣本。這類癌癥早篩服務往往依托復雜的檢測技術(如基因擴增技術(PCR)和高通量技術(NGS)),涉及IVD試劑等多項醫療器械且需要專門的檢測設備,普通用戶無法獨立完成檢測。以糞便樣本類的腸癌早篩為例,較為基礎的自檢型FIT腸癌早篩服務所涉及的醫療器械通常僅包括一項便隱血檢測試劑(第二類體外診斷試劑),用戶可在家中自助采樣后迅速得出檢測結果,無需專業實驗室的幫助;而在更復雜的采用PCR技術的FIT-DNA腸癌早篩服務的情境下,用戶居家采樣,但檢測部分需要交付在專業實驗室中完成,其中涉及的醫療器械則包括:①糞便檢驗預處理裝置(第一類醫療器械)、②核酸提取或純化試劑(第一類體外診斷試劑)、③FIT-DNA檢測分析軟件(第二類醫療器械)以及最核心的④FIT-DNA聯合檢測試劑盒(第三類體外診斷試劑)。這類癌癥早篩服務由于涉及多項醫療器械,且必須通過實驗室檢驗后得出早篩結果,其商業化模式更加多樣,受到的政府監管也更為復雜。


從商業化模式上,癌癥早篩行業與癌癥輔助診斷、基因測序等其他IVD垂直領域有一定程度的相似和共通之處,最常見的商業化模式包括:①醫院合作模式(包括IVD試劑+設備投放模式、共建實驗室模式和第三方外包模式)以及②企業自建實驗室模式(即Laboratory Developed Test,以下簡稱“LDT”)。以下將對以上幾種常見商業化路徑作出介紹,并對其各自的合規要點進行分析。


1. 醫院合作模式


如上所述,復雜的癌癥早篩服務通常包含IVD試劑等多項醫療器械和檢測設備。對于較為復雜的基因癌癥早篩服務,醫院可以根據其自身檢測實力和預計成本投入,在與外部癌癥早篩服務提供商的合作中,選擇不同的合作模式。醫院合作模式可以根據企業在檢測服務中的參與程度,由低到高分為①IVD試劑+設備投放模式、②共建實驗室模式和③第三方外包檢測模式。


(1)  IVD試劑+設備投放模式


在癌癥早篩和基因檢測等IVD垂直領域中,由企業向經銷商和終端醫院投放檢測設備并銷售IVD試劑是最常見的商業化模式。在該模式下,企業不參與醫院內檢測實驗室的建設,僅負責向院內實驗室投放檢測設備并供應IVD試劑。


經銷商和終端醫院可以選擇單獨采購IVD試劑或檢測設備,但在實踐中,“試劑+設備”銷售模式在IVD行業中也較為普遍,即企業通過經銷商或直接向終端醫院投放檢測設備,以帶動IVD試劑的銷售,投放的形式包括租賃、免費使用、以成本價銷售等。醫院、第三方檢測機構等終端客戶出于設備購置資金緊張、設備采購招投標程序繁瑣等原因,對該商業化模式也普遍接受。


(2)  共建實驗室模式


共建實驗室模式,指企業與醫院合作,雙方在醫院內共建IVD實驗室的模式。在這種模式下,企業不僅負責向院內實驗室投放檢測設備并供應IVD試劑,而且往往會協助醫院從零開始建立院內檢測實驗室。國內的基因檢測企業對共建實驗室模式體現了極大的重視,如2020年在美上市的基因檢測企業燃石醫學(BNR.NASDAQ)和泛生子(GTH.NASDAQ)在IPO招股說明書中均提到,其計劃進一步擴大與醫院共建實驗室的安排。


對醫院而言,建立院內內部實驗室對檢測樣本、檢測信息和數據等方面具有更大的掌控力度;對于企業而言,與醫院共建實驗室的合作模式有效降低了企業的實驗室建設支出和醫療服務合規成本,醫院和企業因此在能夠達到商業上的雙贏。


(3) 第三方外包檢測模式


除以上模式外,出于利潤空間、政策導向和技術限制等因素,醫院會將部分IVD檢測服務外包或推薦至第三方檢測機構,第三方檢測機構在收到樣本將開展檢測后并向醫院出具檢測報告。一般而言,國內大型醫院更傾向于采用共建實驗室模式與檢測企業開展合作,而國內小型醫院由于資金和實力限制,更傾向于將檢測服務外包給第三方檢測機構。


2. 企業自建實驗室模式(LDT模式)


企業自建實驗室模式(即“LDT模式”),即企業自主建立檢驗實驗室,并通過該實驗室并基于該企業自有技術提供檢測服務。在該模式下,用戶一般不通過醫院而是直接(或通過體檢中心和保險公司等渠道)向癌癥早篩企業購買早篩服務。癌癥早篩企業自建的實驗室收到檢測樣本后,將直接向用戶出具的篩查報告。


相較于上述所述其他類型的商業化模式,LDT模式的首要特點在于企業不通過醫院,而是獨立面向用戶開展檢測服務。一般來說,癌癥早篩行業開展LDT模式下的檢測服務的驅動原因包括:①醫院受資質、資金和技術實力所限無法自主開展的一些復雜檢測服務;②檢測服務中涉及的部分醫療器械(包括IVD試劑)尚未在藥監部門完成注冊,因此根據法規,醫院被禁止購買該等醫療器械,進而無法開展相關檢測服務;③企業自建實驗室中的中心實驗室模式由于樣本量大,更易形成規模效應,進而降低檢測成本。出于以上原因,LDT模式是國內新興癌癥早篩企業普遍采用的商業化路徑之一。


二、不同商業化模式的合規要點


作為醫療器械行業的一部分,癌癥早篩賽道的新興企業必須遵守一些醫療器械行業共同的合規性要求,如醫療器械注冊、生產資質、進出口、廣告合規、網絡銷售資質、經銷商經營資質、反商業賄賂規定、各地不同的“兩票制”規定等。


本文受篇幅所限,本文主要對新興的癌癥早篩企業在商業化過程中可能遇到的重點合規問題進行分析,不再對IVD企業面對的共性合規問題進行贅述。關于對癌癥早篩、基因檢測和基因測序等IVD行業面對的基礎性合規問題的探討,請參見微信公眾號“君合法律評論”發布的君合法評《IVD行業企業科創板上市重點關注法律問題簡析》等相關文章。


1.  醫院合作模式的合規要點


如上所述,醫院合作模式是癌癥早篩行業乃至整個IVD產業較為普遍的商業化路徑,在IVD企業共同面對的合規要點之外,該商業化模式下還有以下特殊合規要點:


(1) “試劑+設備”銷售模式是否構成《反不正當競爭法》下的商業賄賂


《中華人民共和國反不正當競爭法》第七條規定:“經營者在交易活動中,可以以明示方式向交易相對方支付折扣,或者向中間人支付傭金。經營者向交易相對方支付折扣、向中間人支付傭金的,應當如實入賬。接受折扣、傭金的經營者也應當如實入賬?!薄秶夜ど绦姓芾砭株P于禁止商業賄賂行為的暫行規定》第八條規定:“經營者在商品交易中不得向對方單位或者其個人附贈現金或者物品。但按照商業慣例贈送小額廣告禮品的除外。違反前款規定的,視為商業賄賂行為?!?/span>


根據以上規定,癌癥早篩企業可以在“試劑+設備”銷售模式中對交易對方給予折扣,但相關折扣必須以“明示方式”給予交易對方。此外,癌癥早篩企業不得以贈與方式將設備投放給終端醫院,以贈與之外的其他方式投放的,也應當如實在合同中約定并在財務賬簿中記錄。為進一步完善合規體系,建議企業避免涉及“假借租賃、捐贈、投放設備等形式,捆綁耗材和配套設備銷售”2。如上文所述,癌癥早篩企業向醫院投放設備的成本基本需要通過后續試劑銷售收回;在該情形下,企業前期投放的設備可能被視為后期銷售試劑的搭售產品。


(2)“試劑+設備”銷售模式是否構成《反壟斷法》下的濫用市場支配地位


根據《中華人民共和國反壟斷法》(以下簡稱“《反壟斷法》”)的第十七條規定:“禁止具有市場支配地位的經營者從事下列濫用市場支配地位的行為:……(五)沒有正當理由搭售商品,或者在交易時附加其他不合理的交易條件……”。


對于可能具有市場支配地位的癌癥早篩企業,為保證其“試劑+設備”銷售模式在《反壟斷法》下的合規性,我們建議應盡量保證:①檢測設備和試劑搭配使用具有客觀關聯性;②設備銷售與試劑銷售應分屬不同的獨立協議;且③企業不得強制經銷商或終端客戶購買其試劑且不得設定最低采購限額等條款。


2.  LDT模式的法律監管體系和合規實踐


美國食品藥品監督管理局(FDA)對LDT的定義為:“LDT是一種設計、生產并使用于同一個實驗室的IVD檢測3”,然而我國現行法律法規框架下對LDT的概念和范圍尚未作出明確的定義和界定。根據國內市場慣例與業內共識,LDT模式一般用于指代上述在企業自建實驗室中,通過未經注冊為醫療器械的自研檢測技術,提供檢測服務的商業化模式。


在癌癥早篩服務所涉及的多項醫療器械中,最核心的IVD試劑通常需要經過復雜且漫長的臨床前研究、臨床試驗以及嚴格的注冊審批程序,而在最終的注冊審批前,癌癥早篩企業不得向外部醫療機構銷售IVD試劑。這就意味著,癌癥早篩行業的企業需要在無營收、無利潤的狀況下運營三到五年才能獲得首款檢測服務的上市批準。在實踐中,為緩解現金流壓力、測試產品商業化潛力,處于商業化前階段的癌癥早篩企業通常會選擇在獲得藥監部門的上市許可前,通過LDT模式向銷售渠道或終端用戶提供癌癥早篩服務。


(1) 國內法律法規的監管體系


根據我們對現行法律法規的梳理總結以及與監管實踐的理解,目前我國國務院、衛建委和藥監局均未頒布明確定義及專門監管LDT模式的法律、法規或政策,但LDT模式下所涉及的醫學檢測實驗室和IVD試劑等醫療器械仍受制于現有相關法律法規的管轄,例如:


《醫療機構管理條例》第十五條規定:“醫療機構執業,必須進行登記,領取《醫療機構執業許可證》”。提供LDT服務的檢測機構屬于《醫療機構診療科目名錄》中第30類診療科目“醫學檢驗科”,應當作為醫療機構執業登記并取得《醫療機構執業許可證》。


《醫療器械監督管理條例》第四十條規定:“醫療器械經營企業、使用單位不得經營、使用未依法注冊、無合格證明文件以及過期、失效、淘汰的醫療器械”;此外,根據《關于加強臨床使用基因測序相關產品和技術管理的通知》(食藥監辦械管[2014]25號),“基因測序診斷產品(包括基因測序儀及相關診斷試劑和軟件),通過對人體樣本進行體外檢測,用于疾病的預防、診斷、監護、治療監測、健康狀態評價和遺傳性疾病的預測等,符合醫療器械的定義,應作為醫療器械管理,并應按照《醫療器械監督管理條例》及相關產品注冊的規定申請產品注冊;未獲準注冊的醫療器械產品,不得生產、進口、銷售和使用”。


綜合以上,實施LDT服務的檢測機構在實驗室的設立和運營以及在提供LDT服務中使用的醫療器械分別受到嚴格監管,但通盤來看,具有鮮明行為特點的LDT模式本身卻整體處于監管空白中,從而給癌癥早篩企業的運營合規性帶來挑戰。例如,在IVD產品獲得注冊許可前,癌癥早篩企業往往將自行研發和驗證的IVD試劑,僅在其自建檢測實驗室內部使用且不作為商品出售給其它第三方檢驗機構、醫院及個人,這一操作雖然具有合理性,但蓋因相關法規付諸闕如,癌癥早篩企業仍有可能因在實驗室中使用未獲準注冊的醫療器械產品,從而遭到處罰。因此,泛生子、燃石醫學以及諾輝健康均在其招股書的風險因素章節中對這一因監管空白帶來的合規風險予以充分披露。


(2) IVD行業關于合規性的實踐


如上所述,LDT模式經常被商業化前階段的新興IVD企業作為商業化試水的“權宜之計”,實踐中存在大量癌癥早篩機構以LDT形式(而非以經注冊的IVD產品)對外提供癌癥早篩服務的情況。比如,國內某著名體檢中心曾在2018年上架一款“滴血驗癌”的癌癥早篩服務。該癌癥早篩服務號稱“抽取5ml全血,支付19800元,提前3-5年檢測體內的18個高發癌種DNA,實現癌癥的早篩早診,為進一步治愈提供可能”。經媒體報道其技術不成熟、合規性差等負面信息后,該體檢中心緊急下架了這款癌癥早篩服務。但截至目前,國內癌癥早篩領域尚未出現監管部門出面叫停LDT模式的監管案例。


然而值得注意的是,盡管多年來LDT模式處于監管真空之中,市場上已出現了加強監管的信號。2020年11月9日,國家藥監局批準了諾輝健康旗下結直腸癌早篩產品常衛清?的創新三類醫療器械注冊申請,批準用于癌癥早篩,被稱為“國內癌癥早篩第一證”。此外,國家衛健委于2021年1月12日發布了《醫療器械臨床使用管理辦法》,其中明確了醫療機構在醫療器械評估、購進、安裝及驗收等環節中的職責,要求醫療機構建立醫療器械驗收驗證制度、臨床使用風險管理制度等(詳見本月報新法摘要部分)。以上動態體現了監管層對包括LDT實驗室在內的醫療機構使用醫療器械合規性的關注,預示了監管部門加強對LDT監管的可能性。同時,在各路資本不斷加碼的情況下,癌癥早篩賽道不斷發展和擴張,我們可以預見野蠻生長的LDT模式將被迅速推向醫療領域的聚光燈下,接受來自社會各界針對其合規性的關注,采用LDT模式的癌癥早篩企業也將面臨飛速增加的合規化挑戰??梢?,對癌癥早篩企業而言,合規化不僅是商業發展和業務擴張的前提,還是生存或滅亡的大哉問。


三、小結


囿于篇幅之限,本期專題先圍繞以癌癥早篩賽道為代表的新興IVD行業的部分關鍵法律實務問題予以分析。關于癌癥早篩賽道涉及到的一些其他問題,例如涉及到基因技術的癌癥早篩行業所涉的外資準入健康以及相關人類遺傳資源監管現狀等,我們將在以后續專題中陸續展開討論。


1.信息來源:http://mpa.zj.gov.cn/art/2020/11/20/art_1228989351_58923878.html

2.出自國家工商行政管理總局反壟斷與反正當競爭執法[2017]136號文《關于進一步加強醫藥領域不正當競爭案件查處工作的通知》

3. https://www.fda.gov/medical-devices/vitro-diagnostics/laboratory-developed-tests

“A laboratory developed test (LDT) is a type of in vitro diagnostic test that is designed, manufactured and used within a single laboratory.”

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